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Zellkultur

Neues aus der Forschung im HPI. Bild: Zellkultur-Flasche.

Rekombinase Brec1 richtungsweisend für zukünftige HIV-Therapie

Montag, 22. Februar 2016

Hamburg, Dresden. Forscherinnen und Forschern des Heinrich-Pette-Instituts (HPI) und der Medizinischen Fakultät der TU Dresden ist es gelungen, eine Designer-Rekombinase (Brec1) zu entwickeln, die das Provirus der meisten HIV-1-Primärisolate hochspezifisch aus dem Erbgut der Wirtszelle herausschneidet. Die Ergebnisse sind nun im renommierten Journal „Nature Biotechnology“ erschienen.

Mit 37 Millionen HIV-positiven Menschen und über 2 Millionen jährlichen Neuinfektionen stellt HIV weiterhin eine große Herausforderung für die Weltgesundheit dar. Trotz enormer Fortschritte sind die derzeitigen HIV-Behandlungsmethoden nicht dazu in der Lage, die Infektion vollständig zu heilen: Zwar kann die Vermehrung des HI-Virus effektiv unterdrückt werden, das in das Genom der Zellen integrierte HIV-Erbgut, das sogenannte Provirus, bleibt jedoch erhalten. Bisherige Ansätze das Provirus mittels Nukleasen, Rekombinasen oder anderer ‚Genome Editing’-Methoden aus dem Erbgut der Wirtszellen herauszuschneiden, waren nur wenig effizient oder brachten unerwünschte Nebeneffekte mit sich.

Ein Team von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Abteilung „Antivirale Strategien“ des Heinrich-Pette-Instituts sowie der medizinischen Fakultät der TU Dresden konnte eine Designer-Rekombinase (Brec1) entwickeln, die das Provirus der Mehrheit der klinischen HIV-1-Isolate aus der menschlichen Wirtszelle herausschneiden und entfernen kann. Damit eignet sich Brec1 als vielversprechender Kandidat für eine mögliche Anwendung in zukünftigen HIV-Heilungsansätzen.

Die Rekombinase Brec1 wurde mittels einer gerichteten Evolution generiert, basierend auf der Identifikation einer hochkonservierten Zielsequenz im HIV-1-Genom. Eine effiziente und zielgenaue anti-HIV-1-Aktivität von Brec1 konnte sowohl in CD4+-Zellen HIV-1-infizierter Patienten als auch in HIV-infizierten humanisierten Mäusen nachgewiesen werden. Zellschädigende oder genotoxische Nebeneffekte waren dabei nicht ersichtlich.

 „Nur eine komplette Entfernung des HIV-Provirus aus dem Genom der Patienten kann zu einer vollständigen Heilung der Infektion führen. Unsere Entwicklung der Brec1-Rekombinase ist dazu in der Lage, fast alle bisher bekannten klinisch relevanten HI-Viren ohne erkennbare Nebeneffekte wieder aus infizierten menschlichen Zellen zu entfernen. Die erzielten Ergebnisse stellen die Grundlage für erste klinische Studien zur Heilung von HIV-Patienten dar, die in absehbarer Zeit in Hamburg durchgeführt werden sollen“, erklärt HPI-Abteilungsleiter Prof. Joachim Hauber.

An der Entwicklung der Brec1-Rekombinase war neben dem Heinrich-Pette-Institut, Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie wesentlich die Abteilung für Medizinische Systembiologie (Prof. Frank Buchholz) der medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden beteiligt.

 

Die Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift „Nature Biotechnology“ veröffentlicht:

Janet Karpinski, Ilona Hauber, Jan Chemnitz, Carola Schäfer, Maciej Paszkowski-Rogacz, Deboyoti Chakraborty, Niklas Beschorner, Helga Hofmann-Sieber, Ulrike C. Lange, Adam Grundhoff, Karl Hackmann, Evelin Schrock, Josephine Abi-Ghanem, M. Teresa Pisabarro, Vineeth Surendranath, Axel Schambach, Christoph Lindner, Jan van Lunzen, Joachim Hauber & Frank Buchholz (2016). Directed evolution of a recombinase that excises the provirus of most HIV-1 primary isolates with high specificity. Nature Biotechnology 2014 Feb 22, advance online publication. doi: 10.1038/nbt.3467.

Rückfragen:

Prof. Dr. Joachim Hauber: joachim.hauber(at)hpi.uni-hamburg.de

Heinrich-Pette-Institut, Leibniz-Institut für Experimentelle Virologie,

Hamburg

 

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Bild: HPI/Fotograf: Udo Thomas.