Arbeitsgebiete

Virale Regulatorproteine

Das Genom des AIDS Erregers, das humane Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1), kodiert neben den viralen Strukturproteinen (Gag, Pol, Env) auch für mehrere Proteine mit regulatorischen Eigenschaften. Zu diesen gehört der Rev Trans-Aktivator, der für die Replikation von HIV-1 essenziell ist. Rev ist ein nukleozytoplasmatisches Shuttle-Protein, welches im Zellkern ungespleisste und einfach-gespleisste virale mRNA bindet und diese in das Zytoplasma transportiert. Dieser mRNA Kernexport wird durch mehrere zelluläre Faktoren vermittelt, welche direkt oder indirekt an Rev binden. Im Rahmen eines Projektes wird die Funktionsweise von HIV-1 Rev detailliert aufgeklärt. Ein besonderer Schwerpunkt ist hierbei die Wechselwirkung dieses viralen Regulatorproteins mit Faktoren der Wirtszelle.

Die Replikation von Herpes Simplex-Viren ist durch einen kaskadenartig regulierten Ablauf gekennzeichnet. Auf die Transkription der immediate early-Gene folgt die Transkription der delayed early- und daraufhin die der late-Gene. Die Genprodukte der immediate early-Gene, welche auch "infected cell proteins" (ICPs) genannt werden, kodieren oftmals für multifunktionelle Regulatoren mit trans-aktivierenden Eigenschaften. Im Rahmen dieses Projektes wird die Funktionsweise verschiedener ICPs aufgeklärt, wobei Untersuchungen zur Wechselwirkung mit Faktoren der Wirtszelle einen Schwerpunkt bilden.

Antivirale Strategien

Die gegenwärtige Therapie bei HIV-Infektionen (HAART bzw. Highly Active Antiretroviral Therapy) ist durch die Verabreichung von Medikamenten-Kombinationen charakterisiert, welche die viralen Enzyme Reverse Transkriptase (RT), Protease (PR), Integrase (IN) hemmen, oder den Eintritt der Viren in die Wirtszelle verhindern. Bei lang andauernder antiretroviraler Therapie sind vermehrt toxische Nebenwirkungen zu verzeichnen oder es können Wirkstoff-resistente Viren auftreten.

Die Aufklärung des HIV Lebenszykluses führt zur Identifizierung zellulärer Kofaktoren der Virusvermehrung und damit zur Identifizierung neuartiger Wirkstoff-Zielstrukturen. Dagegen gerichtete Hemmstoffe ermöglichen die Behandlung HAART-resistenter Viren. Entsprechende Forschungsansätze werden im Rahmen unserer Projekte durchgeführt.

Weitere antivirale Strategien konzentrieren sich auf die Erforschung und Entwicklung von HIV-1 sequenzspezifischen Rekombinasen (Tre-Rekombinasen), welche das HIV Erbgut (d.h. die provirale DNA) aus der infizierten Wirtszelle wieder entfernen und somit die HIV-Infektion erstmals wieder rückgängig machen.
Des Weiteren werden zur Verhinderung der sexuellen Übertragung von HIV-1 neuartige antivirale Mikrobizide erforscht.

Intrazellulärer Transport von Makromolekülen / RNA Prozessierung

Der Transport von Makromolekülen (RNA, Protein) innerhalb der Zelle ist ein durch Signalsequenzen vermittelter regulierter Prozess. Die Wechselwirkung der Signalsequenzen mit verschiedenen Adaptormolekülen, Kofaktoren und Transportmolekülen spielt dabei eine essenzielle Rolle. Besonders die Regulation des Kernexport von mRNAs ist bisher nur ansatzweise verstanden. Der Transport von mRNAs in menschlichen Immunzellen (z.B. dendritische Zellen bzw. DC) wird im Rahmen dieses Projektschwerpunktes untersucht und mit dem Kernexport viraler RNAs (z.B. HIV-1 Rev-regulierter RNAs) funktionell verglichen.