Arbeitsgebiete

Funktion und Pathogenese von Hepatitis B-Viren

Hepatitis B-Viren gehören zu den weltweit wichtigsten humanpathogenen Krankheitserregern. Verwandte Viren kommen auch bei einigen Affen, Wasservögeln und Nagetieren vor. Die Infektion mit diesen Viren kann zu Leberentzündung, Leberzirrhose und Leberkrebs führen. Unsere Forschungsaktivitäten sind vor allem auf die Identifizierung und Aufklärung der Funktion essenzieller zellulärer und viraler Determinanten bei der Verbreitung dieser Viren in der Natur, beim Infektionsvorgang, der Etablierung einer chronischen Infektion und der Virus-assoziierten Leberkarzinogenese gerichtet. Dies beinhaltet Studien über molekulare Ereignisse bei jedem einzelnen Schritt im Lebenszyklus des Virus (Zelleintritt und intrazellulärer Transport, cccDNA-Formation, Transkription, Spleißen und Export viraler RNA, Replikation, Assembly und Sekretion sowie Zell- und Wirtstropismus). Die molekulare Charakterisierung essenzieller Wechselwirkungen von zellulären Proteinen und Lipiden mit viralen Proteinen, RNAs und DNAs sowie die Suche nach therapeutischen Möglichkeiten, diese zu unterbinden, sind vorrangige Ziele dabei. Die Identifizierung und Charakterisierung neuer Hepatitis B-Viren bei Tieren ist ebenfalls Teil unseres Forschungsprogramms.

Therapie-resistente Hepatitis B -Viren und neue Therapeutika

Die antivirale Therapie der Hepatitis B mit den derzeit verfügbaren Medikamenten (Interferon alpha und Nukleosid- und Nukleotidanaloga) ist nicht ausreichend effizient. Zudem ist die Therapie meist mit Nebenwirkungen verbunden und führt häufig zum Auftreten von therapieresistenten Viren. Ziele unserer Forschungsaktivitäten sind die Aufklärung von Mechanismen der Entstehung der Therapieresistenz bei Hepatitis B-Viren und deren Blockade sowie die Entwicklung neuer, effizienterer Therapeutika mit antiviraler Aktivität, bei denen die Probleme bisher verfügbarer Virostatika möglichst nicht auftreten. Diese sollten sich im besten Falle auch für die Bekämpfung anderer Viren, einschließlich neu auftretender Viren, eignen.

T-Zellaktivierung eines antiviralen Programms in infizierten Zellen.
Das La-Protein bindet an Hepatitis B Virus Transkripte und schützt vor deren Abbau. Zytokine aus T-Zellen können zur Fragmentierung des La-Proteins führen. Die HBV-RNAs werden danach abgebaut und damit ist die HBV-Vermehrung blockiert.

Funktion und pathogenetische Bedeutung von PML-Kerndomänen

PML-Kerndomänen (PML-NDs) sind Multiproteinkomplexe mit punktförmiger Lokalisation in interchromosomalen Bereichen des Zellkerns und mit einer Vielzahl von vermuteten Funktionen. Die Veränderung in Lokalisation, Zusammensetzung bis hin zur Zerstörung von PML-NDs ist Merkmal vieler Tumorzellen sowie von Virus-infizierten Zellen. Bei einer bisher nicht heilbaren Autoimmunerkrankung der Leber, der primär biliären Zirrhose (PBC), die vorwiegend Frauen mittleren Alters betrifft, sind einige Komponenten der PML-NDs autoantigen, d.h. sie werden vom eigenen Immunsystem als fremd erkannt. Sie sind daher möglicherweise an der Entstehung der Krankheit beteiligt. Wir interessieren uns für die zellulären und pathogenetischen Funktionen dieser und anderer Komponenten, die in PML-NDs lokalisieren oder sich in diese rekrutieren lassen. Ziel dieser Forschungsaktivitäten hierbei ist vor allem die Aufklärung deren Rolle bei Virusinfektionen sowie bei Tumor- und Autoimmunerkrankungen.

PML-Kerndomänen sind Multiproteinkomplexe, denen vielfältige Funktionen zugeschrieben werden. Unser Hauptinteresse gilt den rot gekennzeichneten Proteinen. PML und P53=Tumorsuppressorproteine bzw. Onkogene, FLASH=Apoptoseregulator; Sumo1,2,3=Ubiquitin-ähnliches Protein; SuPr-1=Sumo-Protease1, HIPK2=Homeodomänen-Serinkinase 2; Die DNA des Zellkerns ist blau gefärbt, die PML-Kerndomänen sind durch Immunfluoreszenz grün gefärbt.

Analyse nukleärer Tumorsuppressorproteine und Krebsmarker

In diesem Forschungsbereich werden zelluläre Proteine untersucht, die eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Tumoren, deren Suppression oder deren Metastasenbildung spielen. Im Vordergrund steht zum einen die Charakterisierung der Funktionen einer spezifischen Spleißvariante des Tumorsuppressorproteins p53. Von besonderem Interesse ist dessen Funktion bei der Aktivierung der Zellzykluskontrollpunkte nach zellulärem Stress, der sowohl durch DNA-Schäden als auch durch die Infektion z.B. mit dem Tumorvirus SV40 ausgelöst wird. Zum anderen untersuchen wir die molekularen Wirkmechanismen eines von uns neu entdeckten Gens mit dem Namen SPOC1, dessen erhöhte Transkription mit der Entstehung und der invasiven Verbreitung von besonders bösartigen Tumoren der Eierstöcke assoziiert ist. Diese Krebsart stellt die häufigste Todesursache bei gynäkologischen Krebserkrankungen dar. Des Weiteren untersuchen wir die Funktion des Fusionsproteins OTT/MAL, dessen Auftreten mit der Entstehung einer Leukämie korreliert, die bisher nicht therapierbar ist und bei Kleinkindern auftritt. Ziel all dieser Studien ist ein besseres Verständnis der molekularen Vorgänge bei der Tumorentstehung und Pathogenese sowie das Erkennen neuer Zielstrukturen für eine erfolgreiche Tumortherapie.

Erhöhte Transkriptmengen des SPOC1-Gens korrelieren mit kurzer Überlebenszeit von Patienten mit einer spezifischen Form von Eierstockkrebs. Mohrmann et al., Int. J. Cancer, 2006.