Molekularbiologie des Hepatitis C Virus

Unsere Arbeitsgruppe erforscht die Funktion von zellulären lipid droplets im Hepatitis C Virus (HCV) Replikationszyklus mittels infektiösen Zellkultur Modellen. Insbesondere interessiert uns, wie das Virus den lipid droplet Metabolismus in infizierten Zellen verändert um seine eigene Vermehrung zu fördern, und die Identifizierung von neuen Wirtfaktoren, die an der Virusassemblierung an lipid droplets beteiligt sind.

Hintergrund

Hepatitis C Virus (HCV) Infektion ist eine globales Gesundheitsproblem mit ca. 170 Millionen infizierten Menschen weltweit. In 80% der Fälle kommt es zu einer chronischen Infektion, die schwere Leberschäden wie Fettleber (Steatose), Leberfibrose, Leberzirrhose und Leberkrebs verursachen kann. Trotz der jüngsten Fortschritte sind medikamentöse Behandlungsmethoden immer noch limitiert und es gibt keine Impfstoffe.

HCV Replikation

HCV ist ein durch Blut übertragenes einzelsträngiges RNA Virus, das sich im Zytosol infizierter Leberzellen vermehrt. Im ersten Schritt des viralen Replikationszyklus dringen die Virionen durch Rezeptor-vermittelte Endozytose in Leberzellen ein. Nach der Fusion wird die virale RNA am endoplasmatischen Retikulum (ER) in einziges Vorläuferpolyprotein translatiert, welches durch virale und Wirts-Proteasen in die 10 viralen Proteine prozessiert wird. Die ersten 191 Aminosäuren bilden das Capsid Protein Core, danach folgen die Hüllproteine E1 und E2, diese drei Proteine sind die Strukturproteine der Virionen. Das Vorläuferpolyprotein enthält auch die nicht-strukturellen (NS) Proteine, die an der Polyproteinprozessierung und der RNA Replikation beteiligt sind: das Viroporin p7, die NS2-3 Autoprotease, die NS3 Serinprotease und RNA Helikase, das NS4A Polypeptid, die NS4B und NS5A Proteine sowie die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdPp). Alle viralen Proteine sind membrangebunden, entweder durch Transmembrandomänen, Membrananker oder, wie im Fall von NS3 durch Assoziation mit dem membrangebunden Kofaktor NS4A. HCV Infektion führt zu massiven Membranveränderungen in den Wirtszellen wodurch RNA Replikationsnischen entstehen. Neusynthetisierte virale RNA wird zu Assemblierungsstellen befördert, wo sie vom Strukturprotein Core verpackt wird. Nach der Abschnürung und der Umhüllung des HCV Partikels in das Lumen des endoplamatischen Retikulums verlassen die Viren die Zelle durch den Golgi-Apparat.

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