Arbeitsgebiete
Herpesviren sind DNA Viren mit einer typischen Genomgröße von 100 bis 200 kbp. Sie können mehr als 100 Gene kodieren und werden damit in Bezug auf Größe und Komplexität nur von den Poxviren übertroffen. Zurzeit sind 8 humane Herpesviren bekannt, diese werden je nach ihren biologischen Eigenschaften der Alpha-, Beta- oder Gammaherpesvirus-Unterfamilie zugeordnet. Gammaherpesviren zeichnen sich dadurch aus, dass sie Lymphozyten infizieren, darüber hinaus sind sie oftmals mit der Entwicklung von Tumoren assoziiert. Das Interesse der Arbeitsgruppe beruht auf der Erforschung der humanen Gammaherpesviren Epstein-Barr Virus (EBV) und Kaposi’s sarcoma-asscoiated Herpesvirus (KSHV). Beide Viren stehen mit der Entwicklung mehrerer Tumore in Zusammenhang (z.B. EBV: Burkitt Lymphom, KSHV: Kaposi Sarkom). Zurzeit werden die folgenden Arbeitsgebiete behandelt:
Die Rolle epigenetischer Modifikation in der latenten Infektion humaner Gammaherpesviren
KSHV und EBV sind (wie alle Herpesviren) dazu in der Lage, in ihren Wirtszellen eine latente Infektion zu etablieren. In dieser Phase des viralen Lebenszyklus findet keine Produktion neuer viraler Partikel statt, vielmehr werden die meisten viralen Gene (lytische Gene) inaktiviert. Latent infizierte Zellen bleiben vital und werden (u.a. auf Grund des reduzierten Spektrums exprimierter viraler Antigene) vom Immunsystem in der Regel nicht erkannt. Die latente Infektion bildet die Grundlage für die Fähigkeit der Herpesviren zur lebenslangen Persistenz in einem einmal infizierten Wirt. Darüber hinaus befindet sich die Mehrzahl der Zellen in EBV- und KSHV-assozierten Tumoren in einem Zustand der latenten Infektion.
Zu den wenigen viralen Genen, welche der Inaktivierung entgehen, gehören diejenigen, welche für die Erhaltung des viralen Genoms in der infizierten Zelle benötigt werden. Dies erfordert, dass das virale Genom in sich teilenden Zellen repliziert und anschließend auf die Tochterzellen verteilt wird. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass epigenetische Modifikationen (d.h. DNA-Methylierung oder Histon Modifikationen) des viralen Genoms bei diesem Prozess eine Rolle spielen. Darüber hinaus scheinen solche Modifikationen auch für die Inaktivierung der lytischen Gene, und damit sowohl für die Etablierung als auch die Aufrechterhaltung der latenten Infektion, von Bedeutung zu sein. Das Ziel unserer Forschung ist es, die Rolle dieser Modifikationen genau zu charakterisieren, und damit mögliche Ansatzpunkte für gegen latente Infektionen gerichtete, antivirale Behandlungsstrategien zu finden.
Viral kodierte microRNAs
MicroRNAs (miRNAs) stellen eine neue Klasse regulatorischer RNA Moleküle dar, welche die Expression von mRNA Transkripten negativ regulieren können. Zurzeit sind etwa 400 humane miRNAs bekannt, jedoch kodiert das humane Genom wahrscheinlich bis zu 1000 solcher Moleküle. Da jede miRNA potentiell mehrere hundert verschiedene mRNAs regulieren kann, wird davon ausgegangen, dass bis zu einem Drittel aller humanen Gene der Regulation durch miRNAs unterworfen sind. Die zentrale Bedeutung von miRNAs bei der Kontrolle der zellulären Genexpression wird durch die Tatsache unterstrichen, dass viele Tumore ein charakteristisches Spektrum deregulierter miRNAs aufweisen. In einigen Tumoren liegt darüber hinaus ein direkter Zusammenhang zwischen Über-, bzw. Unterexpression einzelner miRNAs und Tumor-Ätiogenese nahe.
Kürzlich wurden innerhalb unserer und anderer Gruppen mehrere durch EBV und KSHV kodierte miRNAs entdeckt. Alle diese miRNAs (12 in KSHV, 23 in EBV) werden während der latenten Phase des viralen Lebenszyklus exprimiert. Wir vermuten daher, dass diese miRNAs eine wichtige Rolle während der latenten Infektion spielen; darüber hinaus könnten sie für die Pathogenese EBV- oder KSHV-assoziierter Krankheiten von Bedeutung sein. Die Erforschung der Rolle dieser miRNAs innerhalb des latenten Lebenszyklus, sowie die Untersuchung ihres pathogenen Potentials sind Gegenstand dieses Forschungsvorhabens.
Abteilungen & Forschungsgruppen
Zelluläre Virusabwehr
Leiter
Dr. rer. nat. Adam Grundhoff
Martinistraße 52
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Tel.: 040/48051-275
