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16. Dezember 2019: Neue Erkenntnisse zur Immunevasion von Herpesviren

Montag, 16. Dezember 2019

Herpesviren haben zahlreiche Wege entwickelt, um der Immunabwehr der Wirtszellen auszuweichen (sog. Immunevasion). Anhand des murinen Cytomegalievirus (MCMV) wurde nun ein neues Prinzip der viralen Immunabwehr entdeckt.

In einer gerade erschienenen Nature Microbiology Publikation konnte gezeigt werden, dass Herpesviren gezielt die Aggregation von wichtigen Signalmolekülen und deren Abbau durch selektive Autophagie induzieren können, um angeborene antivirale Reaktionen wie die Aktivierung von NF-κB und die Induktion von Nekroptose zu blockieren. Die Daten deuten darauf hin, dass eine induzierte Proteinaggregation in Kombination mit der selektiven Autophagie von Aggregaten einen konservierten viralen Immun-Evasionsmechanismus darstellt.

Elena Muscolino, Erstautorin und Doktorandin in der HPI-Abteilung „Virus-Wirt-Interaktion“, erklärt, worum es in der Publikation genau geht:

 

Was genau wurde untersucht?

Wir haben untersucht, wie Viren die Autophagie, ein Prozess bei dem Zellen eigene Bestandteile abbauen, nutzen können, um die angeborene antivirale Immunabwehr der Wirtszelle zu hemmen. Insbesondere haben wir uns auf den molekularen Mechanismus konzentriert, den das Maus-Cytomegalievirus (MCMV) M45-Protein verwendet, um zwei wichtige zelluläre Signalmoleküle, NEMO und RIPK1, abzubauen. Diese beiden Proteine sind an der Entzündungsreaktionen und dem programmierten Zelltod beteiligt. Wir wollten herausfinden, wie ein virales Protein diese Moleküle zu den Autophagosomen umleiten kann, um so ihren Abbau zu induzieren. Wir haben auch untersucht, ob dieser Mechanismus einzigartig für MCMV ist oder von anderen Viren der Herpesvirusfamilie geteilt wird.

 

Was wurde Neues herausgefunden?

Wir konnten zeigen, dass M45 den Abbau von NEMO und RIPK1 in einem zweistufigen Prozess induziert. Zunächst bindet M45 an die zellulären Proteine und induziert deren Aggregation. Dann rekrutiert M45 zwei zelluläre Adaptermoleküle, um die Aggregate zu den Autophagosomen zu leiten. Dadurch verhindert das Virus die Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-κB und die Induktion der programmierten Nekrose. Wir haben ein spezifisches Sequenzmotiv innerhalb von M45 entdeckt, das wir IPAM (induced protein aggregation motif) nennen. Dieses Motiv ist für die Aggregation, die Hemmung der Nekroptose und die virale Pathogenese bei Mäusen notwendig. Bemerkenswerterweise haben wir herausgefunden, dass das IPAM in mehr als 70 großen DNA-Viren (Herpesviren, Baculoviren und Riesenviren) konserviert ist, was darauf hindeutet, dass die induzierte Proteinaggregation ein weit verbreiteter Mechanismus sein könnte. Als Beispiel für diese Konservierung konnten wir zeigen, dass der Mechanismus der induzierten Aggregation und Degradation auch vom Herpes simplex Virus ICP6 Protein genutzt wird.

 

Publikation:

Muscolino E, Schmitz R, Loroch S, Caragliano E, Schneider C, Rizzato M, Kim YH, Krause E, Lisnic VJ, Sickmann A, Reimer R, Ostermann E, Brune W. Herpesviruses induce aggregation and selective autophagy of host signalling proteins NEMO and RIPK1 as an immune-evasion mechanism. Nature Microbiology 2019. DOI: 10.1038/s41564-019-0624-1