Arbeitsgebiete

Mechanismen viraler Replikation

Die Forschungsschwerpunkte der Abteilung konzentrieren sich auf Unter­suchungen zur Funktion Adenovirus-eigener Regulator­proteine in der viralen und zellulären Proliferations­kontrolle. Im Vordergrund der Ar­beiten stehen dabei Analysen der virusregulierten Vorgänge der DNA-Schadensantwort, des Kerntransports und Proteinabbaus sowie Untersuchungen zur Adenovirus-vermittelten Trans­formation primärer Humanzellen. Mit Hilfe klassischer Methoden der Virologie, Zellbiologie und Virusgenetik sowie modernsten Technologien (beispielsweise Hochdurchsatz-Se­quenzierung) werden diese Prozesse in virus­infizierten und -transformierten Zellen unter­sucht und ihre Funktion in der zellulären beziehungsweise viralen Wachstumskontrolle auf­ge­klärt. Weitere Projekte in diesen Forschungsschwerpunkten befassen sich mit Untersuchungen zur antiviralen Aktivität sogenannter PML-NB-Zellkerndomänen (PML-NBs) und PML-NB-assoziierten Proteinen sowie weiterer zellulärer Restriktionsfaktoren (Ubiquitin-spezifische Proteasen und andere Isopeptidasen). Das Ziel ist, grundlegende, Virusspezies-übergreifende Mechanismen bei viralen Infektionsprozessen zu identifizieren und ganzheitlich abzubilden. Dazu werden in Kooperation mit verschiedenen Abteilungen und Forschungsgruppen des HPI die methodischen Expertisen gebündelt und die Fragestellungen zur Rolle von PML-NBs, PML-NB-assoziierten Restriktionsfaktoren, Chromatin- und SUMO-modifizierenden Proteinen (beispielsweise Sp100, PML, Daxx, und SPOC) bei viraler Transformation (Merkelzell-Polyo­ma­virus), Etablierung viraler Latenz (KSHV) und Kerntransport­vorgängen (Influenza-A-Virus) übertragen und auf molekularer Ebene unter­sucht. Im Ganzen könnten diese für ver­schiedene pathogene Prozesse bei Virus-Wirts-Wechselwirkungen Allgemein­gültigkeit be­sitzen und als Aus­gangs­punkt für die Konzeption neuer antiviraler Strategien dienen.

Virale Onkogenese

In einem weiteren Schwerpunkt befasst sich die Forschungsabteilung mit Arbeiten zur Transformation primärer Humanzellen. In Zusammenarbeit mit Arbeitsgruppen des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf gelang der Nachweis, dass primäre humane mesenchymale Stamm/­Stroma­zellen (hMSC) reproduzierbar und mit hoher Effizienz durch adenovirale Onkoproteine vollständig transformiert werden können. Somit steht erstmalig ein Testsystem zur Ver­fügung, dass eine detaillierte Untersuchung molekularer Mechanismen (adeno)viraler Transformation/Onkogenese in humanen Zellen ermöglicht. Vor diesem Hintergrund werden derzeit in Zusammenarbeit mit der HPI-Technologieplattform „Hochdurchsatz-Sequenzierung“ globale Transkriptomanalysen durchgeführt um genom­weit epigenetische Veränderungen (Signaturen viraler Transformation) zu identi­fizieren.

Antivirale Wirkstoffe

In den kommenden Jahren wird sich  die Abteilung zunehmend auch mit trans­latorischen Projekten befassen. Im Mittelpunkt steht die Identi­fizierung zellulärer und viraler Zielstrukturen (Restriktionsfaktoren) zur Hemmung adenoviraler Repli­kation. Diese Analysen basieren primär auf den Ergebnissen der o.g. Projekte und umfassen bereits die Testung niedermolekularer Hemmstoffe verschiedener Komponenten der Ubiquitin- und SUMO-Konjugationsmaschinerie (E3-Ligasen und Isopeptidasen). Mittelfristig sollen diese Arbeiten in Zusammenarbeit mit Arbeits­gruppen des HPI und Partnern im DZIF auf weitere Zielstrukturen und Hemmstoffklassen ausgebaut werden. In diesem Zusammenhang soll auch mit Hilfe der HPI-Technologieplattform Kleintier­modelle ein Infektionsmodell aufgebaut werden, dass sowohl Untersuchungen zur Etablierung (adeno)viraler Persistenz als auch Analysen zur Wirksamkeit antiviraler Wirkstoffe in Mäusen (humanisierte Mäuse) ermöglicht.