Arbeitsgebiete

Influenza  A Viren besitzen ein sehr breites Wirtsspektrum, das vor allem Vögel, aber auch Menschen und andere Säuger, wie z.B. Schweine, Seehunde und Pferde umfasst. Wildenten und andere Wasservögel sind das Reservoir, in dem alle bisher bekannten 16 HA- und 9 NA-Subtypen zirkulieren. Gelegentlich können aber Influenzaviren sämtliche Wirtsbarrieren durchbrechen und auf den Menschen übergehen und dort zu Krankheiten unterschiedlichen Ausmaßes führen. Ziel unserer Forschung ist es virale und zelluläre Determinanten zu identifizieren und zu charakterisieren, die zum Speziesübergang sowie zur erhöhten Pathogenität und Transmission von Influenzaviren im Säuger beitragen.

Identifizierung und Charakterisierung viraler Determinanten der Wirtsadaptation, Pathogenese und Transmission

Der Wirtswechsel sowie die Pathogenese und Transmission von Influenzaviren ist ein multifaktorieller Prozess. Hierzu tragen virale Proteine durch das Zusammenspiel mit zellulären Proteinen bei.

Die viralen Determinanten der Pathogenität und Transmission können je nach Subtyp und Isolat in unterschiedlichen Spezies variieren. Hierzu vergleichen wir die Replikationseigenschaften von niedrig- und hochpathogenen Influenzaviren unterschiedlicher Subtypen (v.a. H1, H5 und H7) in verschiedenen Wirtssystemen. Dazu werden rekombinante Influenzaviren mittels Reverser Genetik hergestellt. Desweiteren untersuchen wir Adaptations-, Pathogenitätsdeterminanten dieser Influenzaviren im Mausmodell sowie ihre Transmission im Meerschweinchenmodell.

Identifizierung und Charakterisierung zellulärer Determinanten der Wirtsadaptation und Pathogenese

Es ist bekannt, dass die virale Polymerase eine erhebliche Rolle bei der Adaptation von aviären Influenzaviren an den Menschen spielt.

Beim Wirtswechsel muss die virale Polymerase durch die zelluläre Importmaschinerie in den Zellkern des neuen Wirts transportiert werden, um dort eine effiziente Transkription und Replikation des Virusgenoms zu gewährleisten.

Die Adaptorproteine des klassischen Importwegs, die Importine (α1-α7) sind in Vögeln und Säugern höchst divergent. Während aviäre Influenzaviren bevorzugt Importin-α1 und -α3 für ihre Replikation in Säugerzellen nutzen, verwenden humane und säugeradaptierte Influenzaviren bevorzugt Importin-α1 und -α7. Somit erfolgt beim Wirtswechsel vom Tier auf den Menschen ein Switch in der Importinnutzung von Importin-α3 hinzu Importin-α7.Dies erlaubt Influenzaviren während der Anpassung an den Säuger zum einen die Virusreplikation inhibierende Isoform, Importin-α3, zu umgehen und zum anderen die Virusreplikation steigernde Isoform, Importin-α7, gezielt zu nutzen. Ein Schwerpunkt unserer Forschung ist es die Rolle dieser Virus-Wirt Interaktionen in verschiedenen in vitro Zellkulturmodellen sowie in vivo in Importin-α knockout-Mausmodellen zu untersuchen und deren Beitrag zur Interspeziestransmission und Pathogenese zu verstehen.

Inhibition viraler und zellulärer Pathogenitätsdeterminanten mit synthetischen Substanzen

Da in der Regel keine Immunität in der Bevölkerung gegen zoonotische Influenzaviren vorhanden ist, stellen besonders diese eine hohe pandemische Gefahr dar. Dazu versuchen wir gezielt Inhibitoren zu entwickeln, die gegen virale bzw. zelluläre Komponenten gerichtet sind, um die Replikation von Influenzaviren zu inhibieren und damit zur Entwicklung neuer Therapeutika beizutragen.