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Von Vögeln und Menschen – wie Grippenviren ihr Reservoir wechseln

Wednesday, 26. January 2011

Influenza A Viren, die Erreger der Grippe, verursachen jährlich millionenfach schwere Infektionserkrankungen mit oft tödlichem Ausgang. Ihre Fähigkeit, die Barrieren zwischen Vögeln, Schweinen und Menschen zu überspringen und hoch-aggressive Krankheitsverläufe zu verursachen, gehört zu den großen Herausforderungen der Gesundheitsforschung. Am Hamburger Heinrich-Pette-Institut arbeitet Gülsah Gabriel mit ihrem Team an diesem Problem. Jetzt beschreibt sie in Nature Communications detailliert, wie Influenza A Viren eine zellinnere Barriere überwinden und sich so an einen neuen Wirt anpassen können (1).

Bei der Anpassung an neue Wirte müssen Grippeviren zwei Barrieren überwinden: die äußere Zellmembran sowie die innere Hülle um den Zellkern. Die Überwindung der ersten, äußeren Barriere ist seit vielen Jahrzehnten bekannt und wird intensiv erforscht. „Wir beschreiben nun erstmals im Detail die zweite innere Barriere, an die sich Grippeviren anpassen müssen, wenn sie von Vögeln auf den Menschen übergehen“, fasst Gülsah Gabriel zusammen. Mit Kollegen aus Hamburg, Marburg und Oxford untersuchte sie in detektivischer, mehrjähriger Arbeit unterschiedlichste Grippeviren von Mensch, Vogel und Schwein, unter anderem auch das H1N1-Virus der Grippepandemie 2009. „Um diese Anpassungsprozesse zu verstehen, müssen wir beide Partner untersuchen: das Grippevirus und seinen Wirt. In unseren Experimenten mit Zellkulturen und so genannten knock-out Mäusen interessierte uns vor allem eine Familie zellulärer Proteine, die so genannten alpha-Importine“, so Gabriel. Importine sind Teil einer Importmaschine: Sie transportieren Proteine und Virusbestandteile in Richtung Zellkern und sind somit Teil der zweiten innneren Barriere für Viren. Zelleigene und virale Proteine docken an Importine an und gelangen so ins Innere des Zellkerns, wo die Vermehrung des viralen Erbguts stattfindet. Auch das dazu notwendige Polymerase-Enzym der Grippeviren braucht Importin.
 
„Man kennt bei Vögeln und Menschen inzwischen 6 verschiedene Importin-alpha Varianten (Isoformen). Jetzt zeigen wir erstmals, dass Influenza A Viren sich an eine neue Isoform anpassen, wenn sie von Vögeln auf Menschen überspringen. Vogelgrippeviren nutzen das Importin-alpha 3 und Menschengrippeviren brauchen Importin-alpha 7. Das Polymerase-Enzym des H1N1-Grippevirus aus dem Jahr 2009 braucht jedoch beide Isoformen und hat sich somit noch nicht vollständig an den Menschen angepasst. Es befindet sich noch in der Anpassungsphase“, erklärt Gülsah Gabriel. „Damit haben wir ein neues Gen entdeckt, das für die Virusübertragung über Artgrenzen hinweg wichtig ist und unsere Empfänglichkeit gegenüber Influenzaviren reguliert.“ Importin alpha-7 könnte ein neues therapeutisches Ziel im Kampf gegen humane Grippeviren sein: „Indem wir das Importin-alpha 7 Gen zeitweise ausschalten, hätten wir vielleicht eine neue Strategie gegen gefährliche und hochaggressive Grippepandemien“, hofft Gülsah Gabriel.

(1) Gülsah Gabriel, Karin Klingel, Anna Otte, Swantje Thiele, Ben Hudjetz, Gökhan Arman-Kalcek, Martina Sauter, Tatiana Shmidt, Franziska Rother, Sigrid Baumgarte, Björn Keiner, Enno Hartmann, Michael Bader, George G Brownlee, Ervin Fodor und Hans-Dieter Klenk: Differential use of importin-alpha isoforms governs cell tropism and host adaptation of influenza virus. Nature Communications, 18. Januar 2011, DOI: 10.1038/ncomms1158

Kontakt:
Dr. Gülsah Gabriel (Heinrich-Pette-Institut), Tel. +49 (0)40/48051-315

Pressemitteilung von Nature zu diesem "highlighted paper":

Protein clue in interspecies transmission of influenza A
DOI: 10.1038/ncomms1158; The importance of the nuclear membrane in the interspecies transmission of influenza A viruses is highlighted in an article published in Nature Communications this week. The finding could help us better understand the adaptations the virus undergoes to make transmission possible.
Viral adaptation and interspecies transmission is often considered in terms of cellular entry, but the role of the nuclear membrane is more poorly understood. Gülsah Gabriel and co-workers report that avian influenza A viruses use the host nuclear membrane protein importin-α3 during infection but transmission to mammals involves adaptation of the virus to the protein importin-α7. They suggest that temporary down-regulation of importin-α7 could therefore be a strategy with future therapeutic potential.